山东科技大学王博教授课组ACS Catal.: 在外消旋胺的去消旋化方面取得重大进展

工作的关键是将转胺酶催化选的共生副产物-酮在酶催化体系条件下高效的转变回外消旋胺基供体，首先制备了系列金属-配体催化剂（Mn-L、Cu-L、Sn-L和Ni-L），以1-苯乙酮的还原胺化（RA）作为初始研究模型、50 mM HEPES作溶剂、氨水作为氮源、1 atm的H2作氢源，筛选得到最佳催化剂（图2）及进行反应条件优化，并对催化剂进行多手段表征，确定催化剂结构。

图2. 催化剂筛选（图片来源：ACS Catal.）

接下来进行羰基化合物的底物拓展以验证Ni-NPs的催化性能（图3）。为了有效将化学-酶级联体系中的共生副产物-酮选择性转化为外消旋胺，羰基化合物的还原胺化需在转氨酶催化体系条件下进行。

接下来使用系列芳香族/脂肪族/环酮和芳香族/脂肪族/杂环醛来研究羰基化合物的RA范围（图3）。反应结束后相应的伯胺产率最高达99%，α-芳香伯胺产率52-97%（图3，产物1-14），脂肪族/杂环化合物产率67−94%（图3，产物13, 15-17, 28-32）。供电子基团（图3，产物2-5, 9, 10, 19, 20, 23, 26, 27）或吸电子基团（产物6-8, 11, 21, 22, 24, 25）在芳环的邻位、间位或对位处均能得到满意的结果。然而，在相同的反应条件下使用1-乙酰基萘时，产物12的产率较低至52%（图3，产物12）。此外，Ni-NPs对羰基的选择性高于C=C键（图3，产物30），反应没有观察到C=C的还原。

图3. 还原胺化的底物拓展（图片来源：ACS Catal.）

在评估完Ni-NPs的选择性还原胺化效果后，将Ni-NPs与ω-TA转氨酶结合，形成一个整体的化学-酶级联的单酶去消旋化体系。使用1-苯基乙胺和丙酮酸作为初始底物，Cv-ω-TA-WT作为生物催化剂，初步评估了去消旋化级联体系。接下来测试了系列取代的α-酮酸作和1-苯乙胺，所有反应都顺利完成（Table 1），（S）-和（R）-构型的手性胺1的产率为91-99%。所有衍生自3a−c的手性氨基酸的ee＞99%，手性胺1的ee高达99%。目标手性胺1的构型与ω-TA的对映选择性相反，而额外的手性氨基酸2的构型取决于ω-TA的构型选择性。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来使用α-酮酰胺作为动力学拆分试剂进一步研究了单酶去消旋化级联体系的适用性（表2）。(S)-和(R)-构型的手性芳香胺均以优异的产率获得，并且在去消旋化后ee高达99%，其构型与ω-TA的对映选择性相反（Table 2，entries 1−9, 13−21, 25−33和37−45），并且所有手性氨基酰胺的ee均大于99%（Table 2，entries 1−44）。

总之，该化学-酶级联的单酶去消旋化体系，利用制备的一种高效的Ni-NPs催化剂，在与ω-TA转氨条件兼容的情况下，有效地将共生副产物酮转回为外消旋胺（胺基供体）。该方法使用1 atm的H2，4当量的氨水作为最简单的氮源，唯一的副产物是H2O。此外，经过多手段表征，解析了Ni-NPs的结构。这种去消旋化外消旋胺的高效单酶级联体系，在低成本大规模制备手性胺中表现出巨大潜力。该工作得到国家自然科学基金（21868011）、国家重点研发计划（2017YFC1103800）和山东科技大学山海英才人才项目的资助。

（图片来源：ACS Catal.）

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